HIF-1α est la sous-unité régulatrice du facteur induit par l'hypoxie, un facteur de transcription présent dans presque toutes les cellules de l'organisme. Sa découverte a valu le prix Nobel de médecine 2019 à Gregg Semenza, William Kaelin et Peter Ratcliffe.
Un interrupteur maintenu éteint
En présence d'oxygène, la protéine est produite en continu puis détruite tout aussi vite : des enzymes appelées prolyl-hydroxylases l'oxydent, ce qui la fait reconnaître par le complexe von Hippel-Lindau, marquer à l'ubiquitine et digérer par le protéasome. Sa demi-vie n'excède pas quelques minutes. La cellule dépense donc de l'énergie à fabriquer une protéine qu'elle détruit immédiatement — c'est le prix d'un capteur capable de réagir en quelques minutes.
Ce qui se passe quand l'oxygène baisse
Les prolyl-hydroxylases ont besoin d'oxygène pour fonctionner. Quand la pression partielle chute, elles ralentissent, la dégradation s'interrompt et HIF-1α s'accumule. Il gagne le noyau, s'associe à HIF-1β et se fixe sur les séquences d'ADN dites éléments de réponse à l'hypoxie.
S'ensuit la transcription d'une centaine de gènes : l'érythropoïétine, qui commande la production de globules rouges ; le VEGF, qui déclenche la formation de nouveaux capillaires ; les transporteurs de glucose et les enzymes glycolytiques, qui réorientent le métabolisme.
C'est cette cascade que vise l'exposition intermittente à l'hypoxie. Le stimulus doit être suffisant pour stabiliser la protéine, et suffisamment répété pour que les gènes concernés restent sollicités.